Donna di 77 anni. Affetta da calcolosi biliare e anemia sideropenica in terapia marziale. Giunge al PS, per la comparsa, da circa due settimane, di algie addominali localizzate nei quadranti superiori, trattate con Paracetamolo senza beneficio, associate ad anoressia e calo ponderale. Da qualche giorno lamenta intensa astenia con episodio pre sincopale avvenuto qualche ora prima dell’accesso al PS. In PS si eseguono esami ematochimici che mettono in evidenza anemia e rialzo degli indici di colestasi (ALP, GGT) con Bilirubina nella norma. Viene ricoverata nel Reparto di Medicina d’urgenza da cui si invia all’esecuzione di ecografia addome. All’eco addome completo riscontro di sovvertimento ecostrutturale del parenchima epatico. Numerose aree ipoecogene a margini irregolari fortemente disomogenee di cui la maggiore in S4. Colecisti sostituita da tessuto solido, ipoecogena, non distinguibile dal restante parenchima, se non per la presenza di formazioni tondeggianti, iperecogene, di verosimile natura litiasica, nel pregresso lume. Vie biliari periferiche dilatate con aspetto “a ragnatela” diffuso.Versamento peritoneale da probabile carcinosi. Iperecogenicità del parenchima renale bilateralmente. Restanti organi addominali nella norma. Versamento pleurico bilaterale. Conclusioni: Carcinoma infiltrante della colecisti.
In seguito esegue TC addome che conferma l’ipotesi diagnostica posta all’eco addome.
Eseguita poi biopsia epatica con ulteriore conferma del quadro istologico compatibile con carcinoma della colecisti.

Incidenza

Il tumore della colecisti è una neoplasia rara ma ad alta mortalità. L'incidenza annuale varia da 1/100.000 a 1/4.350 a seconda del gruppo etnico di appartenenza, è raro nei Paesi sviluppati dell'Occidente. L’incidenza è maggiore nel Sud-America e, in particolare, in Cile la mortalità è la più alta al mondo. È più frequente nelle femmine (in rapporto 4:1 con i maschi), di etnia caucasica, con un'età media all'esordio di 65 anni. I tumori delle vie biliari rappresentano lo 0,8% del totale dei tumori diagnosticati negli uomini e l'1,6% nelle donne. In Italia vengono in media diagnosticati ogni anno circa 7 casi di tumore della cistifellea ogni 100.000 uomini e circa 10 ogni 100.000 donne,con una sopravvivenza a cinque anni del 17%. Nella maggior parte dei casi esso viene diagnosticato accidentalmente durante un esame diagnostico eseguito per la ricerca di colelitiasi o per altra sintomatologia addominale con diagnosi di tumore nell’1-2% di questi casi.

Fattori di rischio

Il fattore di rischio più comune per il tumore della cistifellea è la calcolosi biliare: al momento della diagnosi nella maggior parte dei pazienti (75-90%) viene infatti riscontrata la presenza di calcoli biliari o di processi infiammatori, tra cui le infezioni croniche da Salmonella o Helicobacter. Tra gli altri fattori di rischio troviamo l’obesità , la colecisti a porcellana, i polipi della colecisti (polipi infiammatori e adenomiomi), la colangite sclerosante primitiva , le cisti biliari congenite , anomalie della giunzione del dotto pancreatico-biliare, l’esposizione a farmaci (Metildopa, contraccettivi orali, isoniazide) o a cancerogeni (fumo, aflatossina, radon), il diabete e l’alto consumo di bevande zuccherate artificialmente.

Pattern molecolare

Ci sono anche differenze nel meccanismo molecolare di insorgenza del carcinoma della colecisti: in caso di tumore associato a calcolosi si è osservata una mutazione della p53 mentre in caso di genesi da anomalia del dotto pancreatico-biliare è più frequente la mutazione del KRAS . La maggior parte dei carcinomi della colecisti è preceduta da numerose modifiche istologiche e molecolari che, in media, evolvono in un periodo di circa 15 anni.

Presentazione clinica

I pazienti con carcinoma infiltrante della colecisti in fase iniziale, nella maggior parte dei casi, sono asintomatici o presentano sintomi aspecifici, ascrivibili prevalentemente a calcolosi biliare o colecistite.
In una minor percentuale di casi i sintomi di presentazione più comuni sono dolore, anoressia, nausea e vomito. I sintomi della neoplasia avanzata sono differenti rispetto alla comune patologia biliare e comprendono calo ponderale e malessere generale. La presentazione tramite colica biliare è più frequente in caso di malattia in stadio iniziale e ha un migliore outcome.
Talvolta si presenta con ittero ostruttivo per invasione diretta dell’albero biliare o per metastasi nella regione del legamento epato-duodenale. Se il tumore invade l’ilo epatico ci potrebbe poi essere un’invasione del duodeno e ciò rappresenta indice di non resecabilità.
Talvolta il paziente si presenta già con metastasi polmonari, pleuriche o con massa palpabile, epatomegalia, ascite o sindromi paraneoplastiche (acanthosis nigricans, secrezione ormonale ectopica).

Diagnosi

Il tumore della colecisti può essere diagnosticato in sede preoperatoria con un esame ecografico o TC eseguito per altre ragioni (75-88% dei casi), durante un intervento chirurgico di esplorazione addominale per disturbi attribuibili ad altri processi patologici, o in sede post-operatoria con l’analisi istologica della colecisti, escissa, nella maggior parte dei casi, per calcolosi biliare sintomatica . Considerato che un’elevata percentuale di pazienti con calcolosi della colecisti sviluppa poi un tumore sarebbe opportuno eseguire, in tali pazienti, un adeguato screening per l’individuazione dei tumori in fase iniziale.

• Gli esami ematochimici hanno una scarsa valenza diagnostica, in quanto aspecifici, talvolta si riscontra un aumento degli indici di colestasi (fosfatasi alcalina, GGT e bilirubina).
• L’ultrasonografia ha un’accuratezza diagnostica limitata per le lesioni locali e a distanza di un sospetto tumore. I reperti più comuni, caratteristici ma non diagnostici, sono l’ispessimento focale o diffuso della parete della colecisti (ma non con le stesse caratteristiche della colecistite acuta) o la sua calcificazione, una massa intraluminale fissa che protrude nel lume, polipi della colecisti >10mm, perdita dell’interfaccia tra colecisti e fegato, invasione diretta del parenchima epatico, linfonodi indicativi di secondarismi all’ilo epatico (forma rotonda, ipoecogeni e senza un ilo riconoscibile).
• La TC con contrasto, la risonanza magnetica e la MRCP sono necessarie, in casi specifici e selezionati, per pazienti con i reperti ecografici sospetti sopra esposti per il completamento diagnostico, la stadiazione e la valutazione di resecabilità.
• In alcuni casi si può avere conferma diagnostica con ecografia endoscopica (utile per la valutazione della profondità di invasione tumorale, il coinvolgimento linfonodale all’ilo e in sede peripancreatica).
• L’ERCP può essere necessaria per definire l’estensione del tumore e l’eventuale impianto di uno stent, in caso di non resecabilità del tumore e ittero.
• La colangiografia trova scarsa applicazione se non in caso di ittero ostruttivo per mettere in evidenza la presenza di invasione delle vie biliari intraepatiche.
• La diagnosi definitiva si pone tramite escissione chirurgica o biopsia e conseguente esame istologico.

Il ruolo dell’ecografia

All’ecografia si può distinguere una forma polipoide intraluminale (15-30% dei casi), una forma intraparietale con ispessimento circonferenziale, segmentario o diffuso (5-30%) e una varietà massiforme, con sostituzione totale o quasi della colecisti stessa (40-65%). La diagnosi si esegue nella maggioranza dei casi in fase avanzata in cui si rileva un diffuso e irregolare ispessimento ipoecogeno disomogeneo delle pareti della colecisti, con vegetazioni luminali e infiltrazioni ipoecogene nel parenchima epatico adiacente. Dinanzi a una massa ipoecogena che infiltra il letto della colecisti e che si associa a un ispessimento parietale non è sempre agevole distinguere tra un carcinoma primitivo e una lesione epatica infiltrante, specie metastatica .
I tumori in fase iniziale, di circa 5 mm, sono identificati come piccole masse polipoidi aggettanti nel lume della colecisti o come ispessimento focale della parete. Piccole lesioni polipoidi possono rappresentare adenomi, papillomi, colesterolosi o carcinomi. I polipi di diametro superiore a 1cm contengono più probabilmente un focolaio di neoplasia maligna rispetto ai più piccoli.
Talvolta il tumore della colecisti può essere complicato da una colecistite caratterizzata da diffuso ispessimento della parete o irregolarità nella stessa, linfonodi con carattere reattivo all’ilo epatico e scarsa distensione dell’organo.

Istologia

Circa il 76% dei tumori della colecisti sono adenocarcinomi. Essi si originano come lesioni mucose che invadono la parete e, per l’assenza di una tonaca muscolare adeguata, invadono il sistema linfatico, i vasi e i nervi, in seguito il fegato e altri organi adiacenti. Meno frequentemente si riscontrano carcinomi papillari (6%), a cellule squamose (2%), adenosquamose (4%), mucinosi (5%), tumori a piccole cellule neuroendocrine (0,5%), linfomi e sarcomi. Possono presentarsi come carcinomi infiltranti, nodulari o una combinazione di queste morfologie . I carcinomi papillari che talvolta infiltrano l’intera colecisti hanno la prognosi migliore.

La stadiazione

Gli esami indicati sono la TC del torace, la PET (utile in particolare in sede post-operatoria per individuare residui tumorali per un eventuale re-intervento e per identificare malattia occulta avanzata), gli esami di laboratorio (CA19.9 e CEA in genere elevati ma non diagnostici) e l’indagine istologica. Il sistema di stadiazione più usato è il TNM.

Secondo tale sistema si ha la diagnosi nell’11% dei casi di un T1 (carcinoma in situ), nel 58% di un T2 (carcinoma infiltrante tutto il viscere ma non la sierosa -T2a- o infiltrante il peritoneo viscerale-T2b-), nel 30% di un T3 (infiltrante il fegato o altri organi) e nel 2% di unT4 (infiltrazione vena porta o arteria epatica o altri organi a distanza). Dal 17 al 40% dei pazienti in stadio T2 e T3 presentano linfonodi positivi . Le sedi più comuni di metastatizzazione sono il peritoneo e il fegato. Occasionalmente si presenta con metastasi a distanza su pleura e polmone .

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