Uomo di 65 anni si reca al Pronto Soccorso per la comparsa da circa 72 ore, di dolore in ipocondrio destro e regione lombare associato a nausea, episodi di vomito ed ematuria. Riferisce inoltre iperpiressia (al momento dell’accesso in PS apiretico).Anamnesi patologica remota: Pregressa colecistectomia, diabete mellito insulino-trattato, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, asma bronchiale, angina da sforzo in coronaropatia bivascolare (rivascolarizzazione percutanea), arteriografia arti inferiori, aterosclerosi carotidea, neoformazione vescicale. Esame obiettivo addome: trattabile, dolente e dolorabile in epigastrio, ipocondrio e fianco dx, Murphy negativo, normale timpanismo entero-colico, peristalsi torpida. Restante esame obiettivo ai limiti della norma. Terapia assunta: Acido ursodesossicolico, olmesartan, amlodipina, ranolazina, ac. acetilsalicilico, insulina, atorvastatina, omeprazolo, carnitina. RX diretta addome: alcune immagini di livello idroaereo di pertinenza enterica, all’ipogastrio. Ingombro fecale colico. Non falde aeree subfreniche. Punti di sutura metallici si proiettano a destra di L2 (esiti di colecistectomia?) Esami ematochimici: leucitosi neutrofila e incremento degli indici di colestasi. L’ecografia trans addominale, richiesta in urgenza mostra nelle scansioni oblique sottocostali, intercostali destre e longitudinali in ipocondrio destro, la dilatazione delle vie biliari intraepatiche con calcolosi intraepatica e grossolano calcolo del coledoco prossimale di circa 1 cm. Si evidenzia inoltre neoformazione vegetante vescicale della parete laterale di destra e modesto versamento peritoneale libero a livello del cavo retto-vescicale.

DISCUSSIONE

Si definisce calcolosi intraepatica o epatolitiasi la presenza di calcoli nei dotti biliari intraepatici prossimalmente alla biforcazione della via biliare principale. La calcolosi intraepatica è endemica in diversi paesi asiatici (in alcune regioni della Cina rappresenta il 20% di tutte le forme di calcolosi biliare), mentre risulta rara nei paesi occidentali ( < 1%), anche se la percentuale sembra aumentare con l’incremento del flusso migratorio dalle aree endemiche. [1] La diagnosi si basa principalmente su sintomi clinici, ecografia addominale ed esami ematochimici. La sintomatologia tipica è caratterizzata da dolori addominali, febbre e ittero, mentre la cirrosi e il colangiocarcinoma rappresentano una complicazione tardiva della malattia e interessano - rispettivamente - il 7 e il 3% dei casi. I sintomi precedono spesso l'inizio delle tre comuni complicanze potenzialmente letali dei calcoli biliari (colecistite acuta, colangite acuta e pancreatite biliare). Sebbene la nostra conoscenza della genetica e della fisiopatologia dei calcoli biliari si sia recentemente ampliata, gli attuali algoritmi di trattamento rimangono prevalentemente invasivi e sono basati su un approccio multidisciplinare radiologico, endoscopico e chirurgico. Il gold standard terapeutico dovrebbe essere la completa rimozione dei calcoli e l’eliminazione della stasi biliare onde evitare quelle conseguenze che possono determinare l’insorgenza di quadri clinici severi che possono sfociare nell’atrofia epatica o nella cirrosi biliare. Per ottenere questo risultato sono necessari spesso diversi timing terapeutici.

Eziologia e patogenesi.

Le cause e gli elementi patogenetici più frequenti della calcolosi intraepatica sono elencati nella tabella 1. La patogenesi della forma primitiva è complessa e ancora non ben definita. La formazione dei calcoli intraepatici sarebbe la conseguenza di diversi fattori, talvolta concomitanti, quali la stasi biliare, le stenosi delle vie biliari, l’infezione da parte di batteri che producono enzimi capaci di determinare la precipitazione del bilirubinato, la malnutrizione e l’infestazione parassitaria dei dotti biliari [2]. I calcoli riscontrabili nell’epatolitiasi primitiva sono principalmente costituiti da bilirubinato di calcio con alto contenuto di colesterolo e si riscontrano più frequentemente nelle vie biliari intraepatiche di sinistra [3] (Vedi tabella 2). | I calcoli biliari con pigmento marrone sono la conseguenza dell'eccesso di β-glucuronidasi batterica,che si traduce nell'idrolisi della bilirubina glucuronide in bilirubina libera e acido glucuronico. Combinazioni di bilirubinato libero con il calcio precipitano conseguentemente in bilirubinato di calcio insolubile in acqua. Batteri morti e parassiti potrebbero agire come nuclei che accelerano la precipitazione del bilirubinato di calcio. Il gel di mucina nella colecisti e nei dotti intrappola questi complessi che precipitano in modo da promuovere la loro crescita in pietre macroscopiche.


Clinica

In parte asintomatica (15%), l’epatolitiasi colpisce principalmente la quarta decade di vita, interessando con uguale frequenza uomini e donne, e può manifestarsi con dolori addominali ricorrenti, seguita a volte da ittero transitorio. Se vi è colonizzazione batterica, la sintomatologia tipica è quella delle colangite con dolore, febbre con brividi e ittero. Per quanto riguarda le indagini di laboratorio, i parametri alterati sono quelli della fosfatasi alcalina, delle gammaGT e dei valori bilirubinemici. Nei primi giorni, l’attività sierica delle aminotransferasi possono essere aumentate, probabilmente a causa della necrosi epatocitaria conseguente dell'ostruzione acuta e / o dilatazione dei dotti biliari; aumento delle transaminasi sino a valori di 500-1000 UI per l sono stati osservati nel 18% dei pazienti con calcoli sintomatici del dotto biliare e > 1000 UI per 1 nel 10% dei pazienti[5]. Test di funzionalità epatica normali entro le prime 24 ore dall'esordio del dolore in presenza di calcoli del dotto biliare sono improbabili [6]. L’epatolitiasi che causa ostruzione cronica delle vie biliari segmentali può indurre la formazione di ascessi epatici. La colestasi cronica con episodi di colangite ricorrente può portare a stenosi biliari, cirrosi biliare secondaria (7% dei casi), colangiocarcinoma (3%). Caratterizza l’ultimo stadio della malattia cronica epatica la tromboflebite portale indotta dalla colangite con sviluppo di trombosi portale e varici esofagee. La sintomatologia secondo l’Hepatolithiasis Research Group giapponese [7] viene suddivisa in quattro gradi:

grado I: asintomatici
grado II: dolore addominale
grado III: ittero transitorio o colangite
grado IV: ittero persistente, sepsi o colangicarcinoma.

Diagnosi

La diagnostica non invasiva si basa su ecografia, TC e RMN che possono dare precise informazioni non solo sulla presenza di calcoli intraepatici, ma anche riguardo la loro localizzazione e la presenza di anormalità delle vie biliari [8;9]. Il gold standard diagnostico è, a oggi, rappresentato dalla colangio RM che ha dimostrato una sensibilità e specificità pari o superiore all’ERCP, indagine da utilizzare solo con scopo terapeutico [10] La severità dell’interessamento delle vie biliari osservabile in questa patologia può essere classificata in quattro diversi tipi in accordo con la classificazione di Tsunoda [11]:
tipo I: non evidenza di marcata dilatazione o stenosi delle vie biliari intraepatiche
tipo II: diffusa dilatazione, ma senza evidenza di stenosi
tipo III: dilatazioni cistiche uniche o multiple con stenosi delle vie biliari interessanti un unico lobo epatico
tipo IV: come il tipo III, ma con interessamento di entrambi i lobi epatici.

Ruolo dell’ecografia

L’ecografia è il test di imaging iniziale raccomandato nella valutazione dei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore destro o ittero. A seconda delle circostanze cliniche, la diagnosi differenziale comprende la coledocolitiasi, la stenosi biliare o il tumore. L’ecografia è molto sensibile nella rilevazione dell'ostruzione biliare meccanica e della calcolosi, mentre rispetto a queste ultime, risulta meno sensibile per il rilevamento di tumori ostruenti, tra cui il carcinoma pancreatico e il colangiocarcinoma. Come abbiamo visto, essendo la natura intrinseca della epatolitiasi spesso poliedrica, l’ecografia è la procedura di imaging prescelta per diagnosi e follow-up vista la alta sensibilità e specificicità e la facile ripetibilità. Oltre che in fase diagnostica, l’ecografia ha un ruolo chiave anche nella gestione terapeutica (per es. guida per la colangiografia percutanea transepatica, guida per il drenaggio degli ascessi peribiliari ecc).

Opzioni terapeutiche

Dai dati di letteratura non sembra esistere finora un trattamento definitivo della calcolosi intraepatica. E questo, a riprova del fatto che si tratta di una patologia complessa per la quale deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare. Il trattamento della calcolosi intraepatica ha come scopo principale l’eliminazione degli episodi di colangite, nonché evitare la progressione della malattia che, come abbiamo già detto, può portare alla cirrosi biliare. La decisione di trattare i pazienti con epatolitiasi asintomatica va valutata per singolo paziente, dato che solo l'11,5% dei pazienti sviluppa sintomi in un intervallo temporale che varia da 9 mesi a 7 anni [12]. I goals terapeutici includono la completa clearance dei calcoli e un adeguato drenaggio delle vie biliari nei segmenti epatici interessati dalla malattia. Approccio endoscopico: Il trattamento della calcolosi intraepatica attraverso la papilla di Vater è spesso difficoltoso - se non addirittura impossibile - per la presenza di stenosi, di impattamento di calcoli in sede periferica o per possibili marcate angolazioni duttali [13]. Approccio percutaneo: Con lo sviluppo tecnologico delle metodiche di drenaggio biliare transepatico e delle procedure dilatative è attualmente possibile in un solo tempo posizionare cateteri e dilatare i dotti biliari fino a 18 French. La percentuale di successo di questa metodica nella clearing delle vie biliari intraepatiche e la percentuale di recidiva sono comparabili al trattamento chirurgico. Anche l’efficacia di questo approccio è però limitato in presenza di stenosi biliari serrate [14].
Litotripsia extracorporea: Quella con onde d’urto viene anche utilizzata in associazione alle tecniche endoscopiche o alle tecniche radiologiche percutanee nel trattamento della calcolosi intraepatica primitiva con un successo, nella frammentazione dei calcoli, che arriva sino all’80-85% [15; 16]. Tale pratica è limitata dalla recidiva di calolosi dopo il trattamento.
Approccio chirurgico: Se la malattia è confinata a un solo lobo epatico, l’opzione terapeutica migliore è la rimozione chirurgica dei calcoli con resezione del dotto biliare stenotico e del parenchima epatico circostante danneggiato. Dalla letteratura emerge che i pazienti sottoposti a epatectomia hanno una qualità di vita migliore con minore percentuale di recidiva, una minore percentuale di mortalità, una più bassa incidenza di cirrosi biliare secondaria e di colangiocarcinoma rispetto ai soggetti non sottoposti a epatectomia [17].

Bibliografia

• Nakayama F, Koga A. Hepatolithiasis: present status. World J Surg 1984;8:9-14
• Suzuki N, Takahashi, W, Sato T. Types and chemical composition of intrahepatic stones. In Okuda K, Nakayama F, Wong J (eds). Intrahepatic calculi. Progress in clinical and biological research. New York, Alan R Liss inc 1984;(152):71-80
• Tazuma S. Epidemiology, pathogenesis and classification of biliary stones (common bile duct and intrahepatic). Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:1075-1083
• Gallstones, Frank Lammert1, Kurinchi Gurusamy2, Cynthia W. Ko3, Juan-Francisco Miquel4, Nahum Méndez-Sánchez5, Piero Portincasa6, Karel J. van Erpecum7, Cees J. van Laarhoven8 and David Q.-H. Wang9 Article number: 16024 Published online 28 April 2016
• Nathwani, R. A., Kumar, S. R., Reynolds, T. B. & Kaplowitz, N. Marked elevation in serum transaminases: an atypical presentation of choledocholithiasis. Am. J. Gastroenterol. 100, 295–298 (2005).
• Sharara, A. I., Mansour, N. M., El-Hakam, M., Ghaith, O. & El Halabi, M. Duration of pain is correlated with elevation in liver function tests in patients with symptomatic choledocholithiasis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 8, 1077–1082 (2010)
• Nimura Y, Momiyama M, Yamada T et al. In annual reports of the Japanese Ministry of Heal and Welfare. Tokio, Japan: Japanese Government 2001;33-38.
• Otho M, Kimura K, Tsuchiya Y et al. Diagnosis of hepatolithiasis. Prog Clin Biol Res 1984;152:129-148.
• Van Sonnenberg E, Casola G, Cubberley DA et al. Oriental cholangiohepatitis: diagnostic imaging and interventional management. Am J Roentgenol 1986;146:327-331.
• Stefano Amplatz et al > Che fare nel paziente con calcolosi intraepatica Giorn Ital End Dig 2009;32:299-303
• Tsunoda T, Tsuchiya R, Harada N et al. Long-term results of surgical treatment for intrahepatic stones. Jpn J Surg 1985;15:455-4
• Kusano, T., Isa, T., Ohtsubo, M., Yasaka, T. & Furukawa, M. Natural progression of untreated hepatolithiasis that shows no clinical signs at its initial presentation. J. Clin. Gastroenterol. 33, 114–117 (2001)
• Choi TK, Wong J. Endoscopic retrograde cholangiopancreato graphy and endoscopic papillotomy in recurrent pyogenic cholangitis. Clin Gastroenterol 1986;15:393-415.
• Neuhaus H. Intrahepatic stones: the percutaneous approach. Can J Gastroenterol 1999;13:467-472
• Amplatz S, Piazzi L, Felder M et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy for clearance of refractory bile duct stones. Dig Liver Dis, 2006;39:267-272.
• Huang, M. H. et al. Long-term outcome of percutaneous transhepatic cholangioscopic lithotomy for hepatolithiasis. Am. J. Gastroenterol. 98, 2655–2662 (2003)
• Nimura Y. Treatment of intrahepatic lithiasis. In Borzellino G, Cordiano C (Eds). Biliary Lithiasis. Springer-Verlag Italia, 2008:467-478.